Profundan no coñecemento das causas xenéticas da síndrome de exfoliación, causa de cegueira para 70 millóns de persoas
“É seguramente o estudo máis internacional no que temos participado ata a actualidade”, aclara o profesor da Facultade de Medicina da USC Antonio Salas Ellacuriaga para explicar a magnitude do seu último traballo: entender as causas xenéticas da síndrome de exfoliación (SXF), o factor de risco máis común de glaucoma secundario e a maior causa de cegueira no mundo, afectando a 70 millóns de persoas no mundo. Dos resultados acaba de facerse eco a revista Nature Genetics, a máis importante na área de xenética. O investigador da USC, que lidera o grupo GenPoB do IDIS, e o xefe do Servizo de Pediatría do Complexo Hospitalario Universitario de Santiago e líder do grupo GENVIP/IDIS, Federico Martinón, participaron nun estudo xunto a laboratorios de 24 países incluíndo xenetistas, biólogos, médicos ou bioinformáticos entre outros perfís.
“No estudo analizamos a maior cohorte de pacientes SXF da historia nun estudo xenético, en concreto, incluíndo 5.570 doentes e 6.279 individuos sans usando tecnoloxías de ultrasecuenciación para obter as súas secuencias de ADN”. Con esta base de traballo “estendemos o estudo para descubrir novos xenes relacionados coa enfermidade e facer réplicas dos achados, de xeito que no cómputo global analizamos un total de 13.838 pacientes e 110.275 persoas sans de diversos países de seis continentes”.
A importancia de avanzar nunha mellor comprensión desta enfermidade axudará a facer fronte a unha doenza cuxo prognóstico é peor que noutras formas do glaucoma e que se caracteriza pola acumulación anormal de material extracelular en varios tecidos (exfoliación). Dende hai anos existen evidencias en estudos familiares e xenéticos de que o SXF ten un compoñente hereditario con varios xenes implicados, “dos que LOXL1 é un dos máis importantes”. O profesor de Medicina Antonio Salas explica a dificultade engadida neste eido, “a literatura arredor deste xene é tremendamente complexa e os achados un tanto contraditorios, sinalando variantes xenéticas que parecen ser de risco nunhas poboacións e de protección noutras”. O estudo avanza tamén nas posibilidades doutro xene, CACNA1A, como un segundo locus tamén importante asociado a esta patoloxía.
Novos achados
O equipo identificou sete xenes “altamente significativos”, cinco deles son completamente novos, o que quere dicir que se descoñecía o papel que podían xogar na enfermidade, aclara Antonio Salas. De entre todos eles, o equipo estudou a fondo o LOXL1 con destacados resultados. O estudo reporta por vez primeira unha variante xenética neste xene “que é sorprendentemente protectora”. Segundo os resultados obtidos, “estabilizaría a matriz extracelular incrementando a deposición de proteínas como a elastina e a fibrilina, o que mellora a adhesión celular -especifica Antonio Salas- aspecto importante no mantemento das células envellecidas e prevén ás células da exfoliación da matriz extracelular”.
Outra das partes máis destacadas do estudo en opinión dos investigadores foi a validación dos achados mediante estudos funcionais en cultivos celulares. Así conseguiuse "ver os efectos reais das variantes xenéticas detectadas, é dicir, examinar in vitro cómo funcionan os xenes cando se alteran para algunha variante xenética”.
Un paso máis alá, o equipo de investigación analizou igualmente o efecto fisiolóxico que os cambios que provocan estes xenes alterados e realizou un estudo de screening xenómico coñecido como GWAS (pola súa denominación en inglés Genome-Wide Assotiacion Study) sobre 9.035 mostras de pacientes e 17.008 controis. Estes estudos están especificamente pensados para detectar variantes comúns na poboación que puideran estar relacionadas coa enfermidade. “Para a nosa sorpresa –aclara o investigador da Facultade de Medicina- puidemos engadir cinco xenes asociados coa enfermidade, sen dúbida un gran proceso no que unha vez máis se pon de manifesto a necesidade de grandes esforzos internacionais para abordar patoloxías tan complexas como esta”.
Os novos xenes participan en varias rutas patoxénicas moi complexas que poden xurdir a partir de lesións, “o que apunta a que a SXF é unha síndrome con bases xenéticas e biolóxicas moi complexas e que pode xurdir a partir de lesións xenéticas que afecten a rutas biolóxicas múltiples en tecidos diferentes”. De feito, aclara o investigador da USC, algún destes xenes hoxe sabemos que está involucrado noutras patoloxías como o Alzheimer ou Parkinson, dous exemplos de enfermidades, ao igual que SXF “fortemente asociados á idade”.
Segundo Federico Martinón “grazas a estes achados podemos pensar en novos tratamentos para estas patoloxías. Por exemplo, o locus LOXL1 é, sen dúbida, unha moi boa diana terapéutica á que, no futuro, se poderán dirixir novos fármacos que actúen sobre a súa expresión”.